Статья на тему кандидоза

[xxx8129]

ИММУНИТЕТ ПРИ КАНДИДОЗЕ
А. Ю. СЕРГЕЕВ
Институт аллергологии и
клинической иммунологии,
Москва
Актуальность проблемы кандидоза обусловле-
на прежде всего тем, что это – наиболее распрост-
раненная грибковая инфекция. На долю кандидо-
за приходится подавляющее большинство случаев
грибковых поражений слизистых оболочек. Как
возбудители глубоких микозов грибы рода
Candida также оставляют далеко позади всех ос-
тальных грибов, взятых вместе. Вызывает канди-
доз около 20 видов Candida. Главным возбудите-
лем кандидоза и наиболее изученным видом явля-
ется Candida albicans.
Кандидоз по праву называется оппортунисти-
ческой инфекцией, поражая только иммунокомп-
рометированный макроорганизм. Среди множе-
ства состояний, предрасполагающих к кандидо-
зу, расстройствам иммунной системы уделяют
наибольшее внимание. В последние годы попу-
лярным среди микологов стало мнение о том,
что расстройства клеточного иммунитета, в том
числе наблюдаемые при ВИЧ-инфекции и
СПИД, предрасполагают почти исключительно
к поверхностным формам кандидоза, а пораже-
ния внутренних органов невозможны без тяжело-
го расстройства фагоцитоза. Анализ клиничес-
ких наблюдений дает право считать это мнение
обоснованным.
Даже при наличии в арсенале врача современ-
ных противогрибковых средств, высокоактивных
в отношении Candida spp., лечение висцеральных
форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефи-
цита и нейтропении редко бывает успешным, а
пациент, как правило, погибает. Вот почему мы,
оставляя в стороне вопросы вариабельной чув-
ствительности разных видов и отдельных штам-
мов одного вида Candida к антимикотикам, долж-
ны обратиться к проблеме иммунного ответа при
кандидозе, чтобы выявить те звенья иммунной за-
щиты организма, на которые можно было бы воз-
действовать для спасения больного.
В настоящей статье мы попытались обобщить
опыт исследований проблемы иммунитета при
кандидной инфекции. Эти знания, накопленные
за последние десятилетия, позволили зарубежным
исследователям разработать эффективные сред-
ства иммунной реконституции при висцеральном
кандидозе.
Неспецифические факторы
Защита макроорганизма от кандидной инфек-
ции основывается на естественных факторах, ко-
торые присутствуют постоянно вне зависимости
от инфекции и возбудителя, и специфических фак-
торах иммунитета, которые направлены на эли-
минацию возбудителя и вырабатываются в ответ
на его появление.
К естественным факторам можно отнести раз-
ницу в физиологических условиях и в целом не-
благоприятную для грибов среду организма (рН
и температура), конкуренцию с клетками микро-
флоры и тканями макроорганизма, целостность
барьера кожи и слизистых. Кроме того, макроор-
ганизм располагает рядом циркулирующих в кро-
ви и секретируемых на поверхность кожи и слизи-
стых противомикробных и противогрибковых
факторов. К ним относят трансферрин и лакто-
феррин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой
фазы, маннозосвязывающий протеин и другие.
Дефицит некоторых из этих факторов, особенно
нарушение барьера наружных покровов, исчезно-
вение конкурирующей микрофлоры и недостаточ-
ность трансферрина, сами по себе предрасполага-
ют к развитию кандидоза. Однако действительно
эффективная защита организма обеспечивается
только средствами иммунной системы.
Фагоцитоз
Макрофаги и нейтрофилы выполняют основ-
ную работу по избавлению макроорганизма от
Candida spp. Это не означает, однако, что фагоци-
ты играют только пассивную роль в иммунном
ответе и неспособны к его регуляции.
Адгезия клеток гриба к фагоцитам может осу-
ществляться непосредственно только у макрофа-
гов за счет рецепторов на их поверхности, или
опосредованно, как у нейтрофилов и других кле-
ток, с участием опсонинов: антител или факторов
комплемента65. Непосредственное распознавание
осуществляется, в основном, за счет маннозосвя-
зывающего рецептора, расположенного на макро-
фагах61, 39. Активация и передача сигнала с манно-
зосвязывающего рецептора идет при участии
ионов Ca++40. Опосредованное опсонинами связы-
вание обеспечивается рецепторами к Fc – фраг-
ментам антител и рецепторам комплемента CR 1
(многие виды Candida) и СR3 (у C. albicans, см.
ниже). Экспрессия и тех, и других рецепторов по-
вышается под действием IL-1550 и IL-463 и снижа-
ется при выбросе активных веществ фагоцитами.
Снижение экспрессии маннозосвязывающего ре-
цептора и за счет этого – фагоцитоза под дей-
ствием IFNγ41 может обеспечивать защитный эф-
фект, предотвращая поглощение гриба и разру-
шение тех клеток, которые неспособны к завер-
шенному фагоцитозу (например, клетки эндоте-
лия)51. Циркулирующий маннозосвязывающий
белок затрудняет адгезию грибов к фагоцитам31.
Захват клеток Candida spp. фагоцитами иногда
сталкивается с трудностями, отчасти обусловлен-
ными размерами грибковой клетки – крупной
псевдогифы или истинной гифы C. albicans. В не-
которых случаях фагосома не образуется, а псев-
доподии фагоцитов перекрещиваются друг с дру-
гом. Изредка в захвате грибковой клетки уча-
ствуют даже псевдоподии разных фагоцитов54.
Постепенное поглощение клетки гриба происхо-
дит при участии компонентов цитоскелета, в час-
тности, микротрубочек и микрофиламентов из G-
актина18.
Средства уничтожения фагоцитированных
Candida spp. представлены системами кислород-
ных радикалов, оксида азота и неокислительны-
ми механизмами.
Важная роль окислительного звена защиты
доказывается усилением фунгицидной активнос-
ти макрофагов под действием рекомбинантной
миелопероксидазы42. Дефицит миелопероксидазы
приводит к незавершенности фагоцитоза и счита-
ется одним из наиболее важных среди факторов,
предрасполагающих ко всем формам кандидоза48,
38. Деятельность ферментов, обеспечивающих син-
тез реактивных производных кислорода, стимули-
руется ГМ-КСФ62, 53, IL-1546 и IFNγ3.
Система оксида азота макрофагов в настоящее
время рассматривается как один из основных
фунгицидных механизмов. Клетки профессио-
нальных макрофагов располагают высокоактив-
ной “индуцибельной” синтазой оксида азота ·NO
(iNOS). Индукция этого фермента происходит
под влиянием IFNγ и TNFα, угнетение – под вли-
янием IL-4, IL-10, TGFb64. Деятельность оксида
азота заключается в подавлении многих фермент-
ных систем гриба и макроорганизма, нарушает
гликолиз и дыхательные цепи, взаимодействует с
протеинкиназами, расстраивает метаболизм фос-
фатов и транспортные системы. В итоге это ведет
к цитостатическим и гибельным для клеток эф-
фектам.
Системы производных кислорода и азота ра-
ботают во взаимодействии, причем их компонен-
ты могут взаимно подавлять и потенцировать эф-
фекты друг друга68. Обе системы для наибольшей
активности требуют наличия железа Fe++ 19.
Candida spp. также нуждаются в железе для роста
и, таким образом, помимо прямого фунгицидного
действия окислительные системы оказывают фун-
гистатическое действие, опосредованное через де-
фицит железа. Кроме того, доступ железа в клет-
ки снижается под действием IFNγ за счет сниже-
ния экспрессии рецептора к трансферрину.
К неокислительным фунгицидным механиз-
мам относят различные протеолитические белки
фагоцитов, дефензины, лизоцим58 и низкую рН в
фагосомах. Эти факторы препятствуют жизнеде-
ятельности поглощенных Candida spp., нейтрали-
зуют их вирулентность, дестабилизируют мемб-
раны. Важным фактором защиты является лак-
тоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или
экскретируемый в кровь и другие биологические
жидкости47. Лактоферрин связывает железо, от-
нимая его у грибов. Отмечается существенное
усиление функции фагоцитов при добавлении
лактоферрина49.
На разных фагоцитах при контакте с клетка-
ми Candida spp. значительно повышается экспрес-
сия межклеточных рецепторов адгезии: Е-селекти-
на, ICAM-1, VСAM-1, что способствует мигра-
ции и взаимодействию клеток иммунной системы
в месте инвазии17.
Только макрофаги обладают рецептором, осу-
ществляющем прямую адгезию Candida spp. и ин-
дуцибельной синтазой оксида азота. Тканевые
макрофаги являются более профессиональными
фагоцитами, чем моноциты, клетки микроглии и
эндотелия. Среди тканевых макрофагов наиболее
активными считаются альвеолярные макрофаги,
чем объясняют редкое поражение легких при глу-
боком кандидозе у взрослых7.
Активация иммунного ответа макрофагами
осуществляется за счет ряда цитокинов: IL-1, IL-
6, ГМ-КСФ и TNFα, являющихся ростовыми фак-
торами и активаторами для многих популяций
клеток, в т. ч. самих макрофагов, и стимулирую-
щих индукцию разных цитокинов и белков ост-
рой фазы. Особенно важными считаются два ци-
токина, IL-10 и IL-12. Доказана способность мак-
рофагального IL-12 к активации Th1 звена кле-
точного иммунитета и NK-клеток70, что за счет
действия IFNγ усиливает фунгицидную актив-
ность фагоцитов. Влияние IL-10, для которого
можно было бы ожидать обратные эффекты, пока
не доказано. Несмотря на высокую активность,
максимальную специализацию и незаурядные ре-
гуляторные способности макрофагов, эти клетки
из всех фагоцитов являются наиболее зависимы-
ми от Т-клеточной регуляции и в большей степе-
ни чувствительны к ее расстройствам, например,
при СПИД.

[xxx8129]

NK-клетки
Лимфоциты этой популяции способны к свя-
зыванию с клетками гриба и угнетению их роста
и уничтожению инфицированных клеток, но эф-
фективное фунгицидное действие LAK и NK-кле-
ток пока не доказано74, 23, 72, 5. Роль NK-клеток зак-
лючается также в регуляции клеточного иммунно-
го ответа: за счет секреции IFNγ, TNFα и IL-2
влияют на развитие Th1 реакций, могут усили-
вать фагоцитоз59, 57. Не принимая значительного
участия в постоянной регуляции иммунного отве-
та, NK клетки могут направлять его в Th1 русло
на ранних стадиях инфекции36.
Т-лимфоциты
Деятельность Т-лимфоцитов разных популя-
ций лежит в основе регуляции иммунного ответа
при всех формах кандидоза. Помимо непрямого,
опосредованного через фагоцитоз влияния, мно-
гие клоны Т-клеток оказывают прямое фунгицид-
ное действие. В изучении роли Т-лимфоцитов при
кандидозе важно знать, какая именно субпопуля-
ция принимает участие в борьбе с инфекцией, ка-
кие медиаторы секретируются лимфоцитами, за
счет чего именно обеспечивается угнетение жизне-
деятельности гриба.
В начале 1990-х гг. группой итальянских ис-
следователей (Bistoni et al.) в эксперименте было
показано, что активность Th1 лимфоцитов ассо-
циируется с улучшением/излечением от кандидо-
за55, 9. Повышенная активность Th2 преимуще-
ственно перед Th1 клетками, напротив, ассоции-
руется с ухудшением и смертью лабораторных
животных67. Деятельность Th2 клеток приводит к
подавлению активности Th1 лимфоцитов, стиму-
лирует антителообразование, в т. ч. продукцию
IgA и IgE, угнетает фагоцитоз и фунгицидное
действие макрофагов и нейтрофилов10, 56. Главная
роль Th1 клеток заключается в опосредованной
IFNγ стимуляции ими фагоцитоза, предоставле-
ния антигена фагоцитами, кислородных и NO-за-
висимых фунгицидных механизмов2, а также сек-
реции опсонинов30. Отмечено, что преобладание
Th1 или Th2 типов иммунного ответа зависит от
длительности течения инфекции и массы инфици-
рующих клеток44. Значение баланса двух подти-
пов Т хелперов, возможно, заключается в том,
что макроорганизм предпочитает относительно
безопасный Th2 (антительный) ответ, а не силь-
ный фунгицидный Th1 (клеточный) иммунный
ответ с обширным разрушением тканей в тех слу-
чаях, когда он не справляется с массой возбудите-
лей. Переключение на Th2 ответ может происхо-
дить и на промежуточных этапах, в целях контро-
ля за избыточной деструктивной деятельностью
фагоцитов. Кроме того, допускается модуляция
иммунного ответа клетками Candida spp45.
Участие CD8+ лимфоцитов (“киллеров”/“суп-
рессоров”) в противокандидном иммунном ответе
также разнонаправленно. CD8+ лимфоциты спо-
собны уничтожать макрофагов с незавершенным
процессом фагоцитоза и расположенными в ци-
топлазме клетками гриба. За счет продукции
IFNγ и IL-2 CD8+ лимфоциты стимулируют Th1 и
NK – клетки, повышают эффективность фагоци-
тоза, угнетают Th2 - ответ12. Кроме того, CD8+
лимфоциты могут оказывать непосредственный
фунгицидный эффект, взаимодействуя с клетками
C. albicans37, 35, 6.
Т-лимфоциты, несущие γδ рецепторы, во мно-
жестве присутствующие в коже и околослизистых
тканях, включая влагалище и кишечную стенку16,
также способны к продукции IFNγ, стимуляции
фагоцитоза и реакций замедленной гиперчувстви-
тельности29, 11. Активность γδ Т лимфоцитов ассо-
циируется с элиминацией возбудителя и излечени-
ем от инфекции4. Особенность γδ Т клеток заклю-
чается в том, что они самостоятельно распознают
белки теплового шока (в т. ч. и кандидные) и дру-
гие антигены, не нуждаясь в посредничестве анти-
генпредставляющих клеток.
Антитела
Как при глубоком, так и при поверхностном
кандидозе вырабатываются антитела, представ-
ленные иммуноглобулинами всех классов. Защит-
ная роль некоторых из этих антител доказана,
для некоторых она оспаривается или отвергается.
В целом следует признать, что специфический гу-
моральный иммунитет принимает деятельное уча-
стие в борьбе с кандидной инфекцией.
Повышение титров IgM при кандидозе отме-
чается наиболее часто33,32. Титр специфических аг-
глютининов класса IgM повышается на ранних
стадиях инфекции, снижаясь со временем и осо-
бенно заметно – при успешной противогрибковой
терапии71. Нарастающий или высокий титр IgM
свидетельствует об активной инфекции1. В экспе-
рименте доказана защитная роль антител класса
IgM к маннановой фракции клеточной стенки C.
albicans, выполняющей функцию адгезии24.
Антитела класса IgA очень часто обнаружива-
ют у больных всеми формами кандидоза. Высо-
кий или нарастающий титр IgA отражает актив-
ную инфекцию и имеет наибольшее диагностичес-
кое и прогностическое значение при глубоком
кандидозе3. Конкретная роль циркулирующих
анти-кандидных IgA при кандидозе не известна,
однако известна роль секреторных антител
(sIgA). Было показано, что при инфекции нарас-
тает титр секреторных IgA 1 типа, в то время как
у здоровых преобладали антитела 2 типа27. В экс-
перименте доказано взаимодействие sIgA с проте-
иназами, маннанами клеточной стенки, белками
теплового шока13 и дрожжевым киллерным токси-
ном43. Таким образом, секреторные иммуноглобу-
лины могут оказывать прямое фунгицидное дей-
ствие, препятствовать адгезии69, лизису белков
макроорганизма14, конкуренции грибов с нор-
мальной микрофлорой слизистых. Интересной
находкой оказалось обнаружение антител, напо-
минающих сам рецептор дрожжевого киллерного
токсина, т. е. антиидиотипических антител с пря-
мой фунгицидной активностью8. Протеиназы
многих видов Candida способны, в свою очередь,
расщеплять секреторные IgA52.
Специфические антитела класса IgG к манна-
нам находят у большинства больных кандидозом,
а также у носителей Candida spp22. Специфические
антитела к некоторым белковым антигенам обна-
руживались исключительно при инфекции54. В се-
рологической диагностике использование анти-
тел класса IgG менее перспективно, чем для дру-
гих классов иммуноглобулинов. Роль специфичес-
ких IgG при кандидозе заключается в опсониза-
ции грибковых клеток. Известно, что антитела
класса IgG вырабатываются против белков теп-
лового шока hsp70 (преимущественно IgG 1 под-
класса)28 и активных эпитопов hsp90. Установле-
на защитная роль опсонинов – IgG подкласса 2а,
продукция которых стимулируется Тh-1 клетка-
ми55. Антитела класса IgG к маннанам C. albicans
активируют комплемент по классическому пути56.
Антитела класса IgE к маннановым и белко-
вым антигенам C. albicans обнаруживают и при
инфекции, и при носительстве60, наиболее часто у
лиц с атопической предрасположенностью. По-
скольку усиленная продукция IgE отражает ак-
тивность Тh-2 клеток, угнетающую противогриб-
ковый клеточный иммунитет и способствующую
развитию инфекции, обнаружение растущего или
высокого титра специфического IgE может слу-
жить диагностическим и прогностическим пока-
зателем60. Мишенью для IgE часто служат глико-
литические ферменты грибов.
Имеющиеся данные не позволяют отвергнуть
роль антител при кандидозе, утверждая об абсо-
лютном преимуществе фагоцитоза и клеточных
реакций. Антитела – опсонины к разным компо-
нентам кандидных клеток препятствуют адгезии,
особенно адгезии к слизистым оболочкам при по-
верхностном и эндотелию при диссеминирован-
ном кандидозе. Несмотря на то, что антитела к
Candida spp., как правило, редко обеспечивают
прямой и опосредованный комплементом лизис
грибковых клеток, блокирование рецепторов и
литических ферментов возбудителя имеет немалое
значение в защите от инфекции.
Комплемент
Роль комплемента в защите макроорганизма
при глубоком кандидозе представляется несом-
ненной. Однако конкретные механизмы действия
комплементарной системы и их взаимодействие
между собой и другими факторами иммунитета
остаются не уточненными.
Вообще, роль комплемента заключается в свя-
зывании (прямом по альтернативному пути и
опосредованном антителами по классическому
пути) с опсонизацией или непосредственным унич-
тожением микробов, а также в образовании фак-
торов, обеспечивающих хемотаксис фагоцитов.
Антитела класса IgG к маннановым антигенам
способны запускать активацию фактора С3 по
классическому пути73. Кроме того, сывороточный
маннозосвязывающий белок (MBP) может способ-
ствовать активации классического пути, взаимо-
действуя с маннаном клеточной стенки. Нескольки-
ми исследованиями была доказана способность раз-
ных Candida spp. к активации альтернативного
пути комплемента66,34. При этом штаммы C. albicans,
в отличие от остальных видов Candida, оказывают-
ся неспособными связывать С3b фактор, но связы-
вают C3d и iC3b25. Фактор С3b необходим для опсо-
низации и запуска терминального пути комплемен-
та, приводящего к лизису микробов. Отсутствие
связывания с С3b может означать неспособность
комплемента к прямому лизису C. albicans.
Опсонизация клеток C. albicans с их последую-
щим захватом может быть обеспечена только
фактором iC3b, рецепторы к которому (СD11 или
CR3) имеются у макрофагов, нейтрофилов и NK
клеток. Однако собственный рецептор типа CR3
у C. albicans может занимать центр связывания
iC3b и препятствовать опсонизации21. Связь кан-
дидного рецептора с iC3b при температуре тела
человека и гипертермии ослабляется15.
По-видимому, CR3 рецептор клеток человека
не является необходимым для успешной элимина-
ции опсонизированных клеток C. albicans. В его
отсутствие захват дрожжевых клеток обеспечива-
ется другими рецепторами41.

[xxx8129]

Хемотактические факторы C3а и С5а сохраня-
ют свое значение при кандидозе, играя ту же
роль, что и при других инфекциях. Поскольку эф-
фективность фагоцитоза – conditio sine qua non
для победы макроорганизма над глубокой кан-
дидной инфекцией, полноценный хемотаксис фа-
гоцитов необходим. В эксперименте доказано
снижение сопротивляемости и частые летальные
исходы при глубоком кандидозе у животных, ли-
шенных фактора C51.
Взаимодействие разных компонентов иммун-
ной системы показано на рис. 1.

Защита Candida spp.
от воздействия макроорганизма
Несмотря на агрессивное влияние сложной
многоуровневой системы защиты макроорганиз-
ма, грибам Candida spp. нередко удается противо-
стоять этому влиянию и успешно вызывать ин-
фекцию. Здесь больше всех преуспевает вид C.
albicans, во многом благодаря своей изменчивости
и широким адаптационным способностям. Смена
фаз роста, существование при разных температу-
ре и кислотности, переключение фенотипов по-
зволяют C. albicans и некоторым другим видам
Candida приспосабливаться к воздействию есте-
ственных защитных факторов.
Динамическая структура клеточной стенки и
протеиназы позволяют грибам избегать множе-
ства секретируемых противомикробных веществ,
а также противостоять конкуренции бактериаль-
ной микрофлоры. Протеиназы способны расщеп-
лять секретируемые иммуноглобулины и факторы
комплемента. Собственные рецепторы iC3b и C3d
и отсутствие рецептора к C3b позволяют C.
albicans обманывать систему комплемента, обес-
ценивая ее действие. При поглощении C. albicans
фагоцитами грибковые клетки противостоят нео-
кислительным механизмам с помощью протеиназ.
Кроме того, C. albicans имеет фермент каталазу,
который предотвращает действие перекиси водо-
рода. Грибы конкурируют с клетками макроорга-
низма за железо, необходимое для работы окисли-
тельных противомикробных систем фагоцитов.
В последние годы изучается проблема модуля-
ции иммунного ответа, вызванной C. albicans.
Были высказаны предположения о возможной ин-
дукции клеток-супрессоров с помощью антигенов
C. albicans. В качестве клеток-супрессоров предла-
гались CD8+ лимфоциты супрессоры или CD4+
Th2 клетки, подавляющие активность фагоцитоза
с помощью IL-4 и IL-1020, 26. Достоверных доказа-
тельств активной кандидной иммуносупрессии, т.
е. направленного изменения иммунного ответа в
пользу гриба за счет его антигенов в настоящее
время нет. Недавние исследования показали, что
в ходе регуляции иммунного ответа макрофаги
выделяют IL-12 в течение определенного ограни-
ченного периода времени. В последующем актив-
ность IL-12 и опосредованных им IFNγ-зависи-
мых реакций снижается, оставляя место IL-4 и IL-
10, подавляющим клеточный иммунитет28. Подоб-
ный механизм может обеспечивать защитное дей-
ствие, ограничивая по времени (дозируя) выброс
макрофагами токсичных и для гриба, и для мак-
роорганизма производных кислорода и азота. С
другой стороны, иммуномодуляция может обеспе-
чивать выживание гриба при незавершенном фа-
гоцитозе. Продолжающаяся после неэффективно-
го выброса радикалов антигенная стимуляция ве-
дет к преобладанию реакций Th2 типа, подавляю-
щих дальнейшую фунгицидную активность. Воз-
можность участия специфических антигенов C.
albicans, например фрагментов маннана или бел-
ков теплового шока в модуляции иммунного от-
вета, а также антигенная мимикрия C. albicans в
настоящее время активно изучаются.

[xxx8129]

Вопрос: можно ли употреблять сывороточный протеин при кандидозе и вообще качаться? Я так понимаю, что кандидозникам вообще противопоказано тренить, так как происходит ослабление иммунитета

[Stanislav77]

[ref]xxx8129[/ref], кандидозе чего?

Статья для специалистов узкого профиля - для обывателя бесполезна.

[Domosedka]

согласна, не вариант