ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Современное лечение герпесвирусных инфекций человека
Специфические противовирусные препараты
Ацикловир
Первым специфичическим противогерпетическим препаратом являлся ацикловир, за который компания-разработчик “Glaxo Smith Kline” получила Нобелевскую премию. По химической структуре ацикловир является ациклическим аналогом дезоксигуанозина, естественного компонента ДНК, где кольцевая структура сахара замещена ациклической боковой цепью. В результате такой модификации вирусная ДНК-полимераза воспринимает молекулу препарата в качестве субстрата для синтеза вирусной ДНК.
Являясь аналогом дезоксигуанозина, ацикловир должен пройти фосфорилирование для приобретения биологической активности. Собственно фосфорилирование происходит в три этапа с последовательным образованием ацикловирмоно-, ди- и трифосфата. При этом ключевым является именно первый этап фосфорилирования, осуществляемый вирусным ферментом тимидинкиназой, причём этот процесс происходит только в инфицированных клетках, что обеспечивает высокую степень избирательности действия ацикловира и низкую токсичность препарата. В результате ошибки вирусной ДНК-полимеразы ацикловиртрифосфат встраивается в полинуклеотидную цепь герпетической ДНК и прерывает дальнейших синтез молекулы, блокируя тем самым репродукцию вируса.
Бесспорными преимуществами ацикловира являются его высокая избирательность и низкая токсичность, а недостатками – неодинаковая эффективность при различных герпетических инфекциях, воздействие только на реплицирующийся вирус и возможность формирования резистентности к препарату. Риск возникновения устойчивости к ацикловиру прямо пропорционален длительности приёма препарата и особенно часто встречается у иммунодефицитных больных, что обосновывает необходимость раннего подключения иммунотерапии, которая способна сократить требуемый срок использования противовирусного средства. Как указывалось выше, чувствительность различных герпесвирусов к ацикловиру существенно отличается. В порядке убывания чувствительности их можно расположить следующим образом: HHV-1, HHV-2, HHV-3 > HHV-4, HHV-5 > HHV-6, HHV-7. Таким образом, ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, а также варицелла-зостер-вирусом, а наименее – при патологии HHV-6 и HHV-7 этиологии.
Отличия в чувствительности к ацикловиру обусловлены разным содержанием вирусной тимидинкиназы – у HHV-6 и HHV-7 количество такого фермента наиболее низкое, что обусловивает необходимость использования более высоких доз препарата. Ещё одним недостатком ацикловира является его низкая биодоступность, поскольку при пероральном приёме всасывается лишь около 15 % действующего вещества, а период полувыведения из плазмы крови составляет только 2,0-2,5 ч. Это создаёт необходимость частого приёма относительно высоких доз препарата (5-8 раз в сут по 200 – 800 мг), что существенно снижает комплаенс терапии. Несмотря на распространённый миф о токсичности, ацикловир обычно хорошо переносится больными, а побочные эффекты крайне редки.
В настоящее время разработано три стратегии лечения при помощи Ацикловира:
1. Эпизодическая терапия, при которой используется препарат per os в дозе 200-400 мг 5 раз в сут (при рецидивах орофациального и генитального герпеса) либо 800 мг 5 раз в сут 5-10 сут (при эпизодах опоясывающего герпеса);
2. Длительная супрессивная терапия (от 6 мес. до 1 года и дольше) препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-слизистого герпеса (6 и более в 1 год), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжёлых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных с фобией очередного обострения (например, при так называемом менструальном генитальном герпесе);
3. Внутривенная терапия ацикловиром в дозе 5-10 мг/кг каждые 8 часов на протяжении 7-14 сут (для взрослых), которая используется в случае тяжёлых органных поражений, вызванных HHV-1, HHV-2 и HHV-3 (вирусный энцефалит, пневмонит, хориоретинит, гепатит и др.); новорождённым с генерализованной HHV-2 инфекцией препарат вводится в дозе 10 мг/кг 3 раза в сут 10-14 сут, а детям в возрасте от 3-х мес. до 12 лет – в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ч.
Валацикловир (Валтрекс, Валавир, Вальтровир)
Валацикловир представляет собой валиновый эфир ацикловира. Это так называемое пролекарство, которое превращается в действующее вещество ацикловир под влиянием кишечного и печёночного фермента валацикловир-гидроксилазы. За счёт модификации молекулы достигается повышение биоусвояемости препарата, которая выше, чем у ацикловира в 3-5 раз и составляет 54-70 %. Поэтому валацикловир можно использовать реже (2-3 раза в день), что делает терапию для больного более удобной. Препарат обычно хорошо переносится, побочные явления встречаются достаточно редко
Фамцикловир (Фамвир, Минакер)
Фамцикловир по химической природе является диацетатом пенцикловира и относится к группе ациклических аналогов гуанозина. Хорошо всасывается в тонкой кишке и уже в кишечной стенке быстро превращается в активное соединение – пенцикловир (биоусвояемость составляет около 77 %). Период полужизни такой же, как и у ацикловира (2,5 часа). Механизм действия фамцикловира также аналогичен таковому у ацикловира и состоит в фосфорилировании до пенцикловир-трифосфата с участием вирусной тимидинкиназы и клеточных ферментов, встраивании в полинуклеотидную цепочку ДНК вируса и блокаде дальнейшего удлинения молекулы. Отличия состоят в более выраженной селективности по отношению к заражённым клеткам (тропность тимидинкиназы вируса в 100 раз выше к пенцикловиру, чем к ацикловиру) и в более длительном периоде внутриклеточной полужизни (7-20 часов по сравнению с 0,7-1 час у ацикловира). Поэтому эффективность терапии менее зависима от концентрации препарата в сыворотке крове, чем в случае лечения ацикловиром.
Препарат эффективен в лечении инфекций, вызванных HHV-1, HHV-2, HHV-3, Эпштейна-Барр вирусом, цитомегаловирусом и вирусом гепатита В. Важно отметить, что фамцикловир в некоторых случаях может быть использован в случае резистентности к ацикловиру. При оролабиальном и генитальном герпесе фамцикловир (фамвир) используется в дозе 250 мг 3 раза в день per os 7 дней, при опоясывающем герпесе – 250-500 мг 3 раза в день на протяжении 7-14 дней.
Ганцикловир (Цимевен)
Ганцикловир – синтетический нуклеозидный аналог гуанозина. Механизм действия сходен с таковым у ацикловира, однако не требует активного участия вирусной тимидинкиназы. Поэтому препарат используется преимущественно при тех герпетических инфекциях, где недостаточно эффективен ацикловир (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7). Существенным недостатком препарата является его сравнительно высокая токсичность, поэтому ганцикловир следует назначать строго по показаниям – при реактивированных формах указанных инфекций, которые приводят к тяжёлым органным поражениям. Как правило, лечение ганцикловиром проводят в два этапа – индукции и поддерживающей терапии. Во время первого этапа препарат назначают в/в из расчёта 5-7,5 мг/кг массы тела каждые 12 часов в течение 14 – 21 сут. Поддерживающая терапия состоит в назначении препарата в дозе 5 мг/кг каждые 24 ч ежедневно или 6 мг/кг каждые 24 ч 5 сут в неделю курсом 3 мес. В некоторых случаях допустимо проведение поддерживающего курса терапии при помощи пероральной формы ганцикловира – по 1 г каждые 8 ч 3 мес.
Валганцикловир (Вальцит, Цивалган)
Валганцикловир – представляет собой валиновый эфир ганцикловира – пролекарство, которое превращается в ганцикловир после всасывания в кишечнике. Характеризуется более высокой биодоступностью, чем ганцикловир.
Фоскарнет (Фоскавир)
Фоскарнет является ингибитором вирусной ДНК-полимеразы и в меньшей степени – РНК-полимеразы. При этом препарат связывается с пирофосфатом и частично ингибирует нуклеозидтрифосфат, что опосредует терапевтический эффект. Эффективен по отношению к HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, однако сравнительно высокая токсичность несколько ограничивает широкое применение этого препарата (считается средством второго ряда). Препарат вводится в/в медленно в дозе 60 мг/кг 3 раза в сут 10-14 дней преимущественно при тяжёлых органных поражениях, вызванных указанными герпесвирусами.
-----------------------------------------------------------------------
Сейчас появились новые специфические противовирусные препараты такие как
Бривудин, по отношению к которым требуется дополнительное уточнение их эффективности и безопасности.
Также следует оговорить ещё 2 принципиальных положения, касающихся лечения при помощи специфических противовирусных препаратов:
Во-первых, у пациентов с иммунодефицитами следует в 2 раза увеличивать дозы противовирусных средств, так как у таких людей нарушена функция иммунного надзора, что обусловливает возрастание вирусной нагрузки, а также часто наблюдается резистентность вируса к рекомендованным препаратам (как правило, это результат ранее проводимой нерациональной противовирусной терапии).
Во-вторых, у пациентов преклонного возраста дозы противовирусных медикаментов следует корригировать согласно клиренсу креатинина, т.е. необходимо учитывать экскреторную функцию почек. Считается, что при клиренсе креатинина от 25 до 50 мл/мин показана обычная доза препарата каждые 12 часов, при клиренсе от 10 до 25 мл/мин – обычная доза каждые 24 часа, а при клиренсе до 10 мл/мин – половина обычной дозы каждые 24 часа сразу же после диализа.
Также следует уточнить, что у маленьких детей дозу противовирусного препарата лучше рассчитывать не на кг массы тела, а на единицу площади поверхности кожи.
------------------------------------------------------------------------
Дополнительные противовирусные препараты
Такие противовирусные препараты широкого спектра действия как
Рибавирин, Инозин Пранобекс, Панавир, Протефлазид, Флавозид, Алломедин, Мангогерпин, Арбидол также могут быть использованы в комплексной терапии герпесвирусных инфекций, однако лишь в качестве средств второго ряда. Основная причина такого позиционирования состоит в недостаточно убедительной доказательной базе эффективности этих лекарственных средств при герпесвирусной инфекции, как это имеет место по отношению к протефлазиду, мангогерпину или панавиру, или же более низкая клиническая эффективность по сравнению с ациклическими аналогами гуанозина, как это отмечается в случае рибавирина. Эти медикаменты могут быть использованы при неэффективности ациклических аналогов гуанозина, их индивидуальной непереносимости, а также как дополнительное противовирусное средство в комплексе со специфическими препаратами для увеличения эффективности терапии.
Панавир
При инфекциях, вызванных HHV-1, HHV-2, HHV-3 у взрослых панавир назначают внутривенно по 0,2 мг (5 мл 0,004 % раствора) двукратно с интервалом в 24 или 48 ч. При инфекциях HHV-4 и HHV-5 этиологии курс терапии состоит из 5 иньекций, причём первые 3 вводят с интервалом 48 ч, а последующие – с промежутком 72 ч. При необходимости через 1 мес курс лечения можно повторить.
Инозин пранобекс (Гропринозин, Изопринозин)
Инозин пранобекс назначается в дозе 50 мг/кг в сут per os в 3-4 приёма, длительность курса 3 – 4 недели и дольше. После двухнедельного перерыва курс терапии можно повторить.
Необходимы дополнительные исследования, посвящённые изучению эффективности и безопасности препаратов дополнительной противовирусной терапии при герпесвирусных инфекциях.
Источник: http://www.likar.info/pro/article-47284 ... reparatyi/
