Ученые нашли сверхэффективное лекарство для подавления роста вируса Эпштейна-Барра (EBV) и других герпивирусов
Добавлено: Ср мар 16, 2016 12:15 pm
http://www.pnas.org/content/early/2016/03/09/1523686113
Перевод:
Значение
Эпштейн–Барр вирус герпеса человека, связанные с нескольких типов злокачественных новообразований. Показано, что спиронолактон, препарат, который используется, чтобы блокировать минералокортикоидной активностью, также имеет анти-ВЭБ активности и, что он действует путем ингибирования функции важнейшего белка вируса эбштейн-барр см, которые избирательно повышает экспрессию специфических генов ВЭБ. Мы также показали, что блокирование активности минералокортикоиды не является основанием для спиронолактон в противовирусной активностью. Потому что см белка актов на действия вирусного жизненного цикла отличаются от тех, на которых ориентируются в настоящее время доступные методы лечения, это исследование открывает путь для разработки новых анти-ВЭБ наркотики, чтобы решать возникающие проблемы лекарственной резистентности и токсичности.
Реферат
Клинически доступных препаратов, активных против вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) и другие герпесвирусы человека ограничены случаями нападений на вирусную репликацию ДНК. Для идентификации соединений, направленных против других шагов в жизненном цикле вирусов, мы искали активных препаратов против ВЭБ см белка, который необходим для инфекционного вируса производство. См имеет крайне ген-определенный способ действия и преимущественно усиливает экспрессию нескольких поздно литического цикла ВЭБ генов. Здесь мы демонстрируем, что спиронолактон, антагонист рецепторов минералокортикоидов в одобрены для клинического применения, угнетает см функции и инфекционных ВЭБ производства. Экспрессия антигена вирусного капсида ВЭБ высоко см на иждивении, и спиронолактон ингибирует синтез вирусного капсид-антигена и формирование капсида, блокирование ВЭБ вирион производства в шаг после репликации вирусной ДНК. Кроме того, спиронолактон подавляет экспрессию других см-зависимые гены, необходимые для формирования инфекционных вирионов. Мы еще раз продемонстрировали, что молекулы структурно связанных спиронолактон с аналогичными antimineralocorticoid блокирующей активностью не тормозят ВЭБ производства. Эти выводы проложить путь для развития antiherpesvirus препаратов с новыми механизмами действия, направленные против SM и гомологичных эфирные белками других герпесвирусов.
Оригинал:
Significance
Epstein–Barr virus is a human herpesvirus associated with several types of malignancy. We show that spironolactone, a drug used to block mineralocorticoid activity, also has anti-EBV activity and that it acts by inhibiting the function of an essential EBV protein SM, which preferentially increases expression of specific EBV genes. We also show that the mineralocorticoid blocking activity is not the basis for spironolactone’s antiviral activity. Because the SM protein acts at steps of the viral life cycle distinct from those targeted by currently available therapies, this study paves the way for development of novel anti-EBV drugs to address emerging problems of drug resistance and toxicity.
Abstract
Clinically available drugs active against Epstein–Barr virus (EBV) and other human herpesviruses are limited to those targeting viral DNA replication. To identify compounds directed against other steps in the viral life cycle, we searched for drugs active against the EBV SM protein, which is essential for infectious virus production. SM has a highly gene-specific mode of action and preferentially enhances expression of several late lytic cycle EBV genes. Here we demonstrate that spironolactone, a mineralocorticoid receptor antagonist approved for clinical use, inhibits SM function and infectious EBV production. Expression of EBV viral capsid antigen is highly SM dependent, and spironolactone inhibits viral capsid antigen synthesis and capsid formation, blocking EBV virion production at a step subsequent to viral DNA replication. In addition, spironolactone inhibits expression of other SM-dependent genes necessary for infectious virion formation. We further demonstrate that molecules structurally related to spironolactone with similar antimineralocorticoid blocking activity do not inhibit EBV production. These findings pave the way for development of antiherpesvirus drugs with new mechanisms of action directed against SM and homologous essential proteins in other herpesviruses.
Перевод:
Значение
Эпштейн–Барр вирус герпеса человека, связанные с нескольких типов злокачественных новообразований. Показано, что спиронолактон, препарат, который используется, чтобы блокировать минералокортикоидной активностью, также имеет анти-ВЭБ активности и, что он действует путем ингибирования функции важнейшего белка вируса эбштейн-барр см, которые избирательно повышает экспрессию специфических генов ВЭБ. Мы также показали, что блокирование активности минералокортикоиды не является основанием для спиронолактон в противовирусной активностью. Потому что см белка актов на действия вирусного жизненного цикла отличаются от тех, на которых ориентируются в настоящее время доступные методы лечения, это исследование открывает путь для разработки новых анти-ВЭБ наркотики, чтобы решать возникающие проблемы лекарственной резистентности и токсичности.
Реферат
Клинически доступных препаратов, активных против вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) и другие герпесвирусы человека ограничены случаями нападений на вирусную репликацию ДНК. Для идентификации соединений, направленных против других шагов в жизненном цикле вирусов, мы искали активных препаратов против ВЭБ см белка, который необходим для инфекционного вируса производство. См имеет крайне ген-определенный способ действия и преимущественно усиливает экспрессию нескольких поздно литического цикла ВЭБ генов. Здесь мы демонстрируем, что спиронолактон, антагонист рецепторов минералокортикоидов в одобрены для клинического применения, угнетает см функции и инфекционных ВЭБ производства. Экспрессия антигена вирусного капсида ВЭБ высоко см на иждивении, и спиронолактон ингибирует синтез вирусного капсид-антигена и формирование капсида, блокирование ВЭБ вирион производства в шаг после репликации вирусной ДНК. Кроме того, спиронолактон подавляет экспрессию других см-зависимые гены, необходимые для формирования инфекционных вирионов. Мы еще раз продемонстрировали, что молекулы структурно связанных спиронолактон с аналогичными antimineralocorticoid блокирующей активностью не тормозят ВЭБ производства. Эти выводы проложить путь для развития antiherpesvirus препаратов с новыми механизмами действия, направленные против SM и гомологичных эфирные белками других герпесвирусов.
Оригинал:
Significance
Epstein–Barr virus is a human herpesvirus associated with several types of malignancy. We show that spironolactone, a drug used to block mineralocorticoid activity, also has anti-EBV activity and that it acts by inhibiting the function of an essential EBV protein SM, which preferentially increases expression of specific EBV genes. We also show that the mineralocorticoid blocking activity is not the basis for spironolactone’s antiviral activity. Because the SM protein acts at steps of the viral life cycle distinct from those targeted by currently available therapies, this study paves the way for development of novel anti-EBV drugs to address emerging problems of drug resistance and toxicity.
Abstract
Clinically available drugs active against Epstein–Barr virus (EBV) and other human herpesviruses are limited to those targeting viral DNA replication. To identify compounds directed against other steps in the viral life cycle, we searched for drugs active against the EBV SM protein, which is essential for infectious virus production. SM has a highly gene-specific mode of action and preferentially enhances expression of several late lytic cycle EBV genes. Here we demonstrate that spironolactone, a mineralocorticoid receptor antagonist approved for clinical use, inhibits SM function and infectious EBV production. Expression of EBV viral capsid antigen is highly SM dependent, and spironolactone inhibits viral capsid antigen synthesis and capsid formation, blocking EBV virion production at a step subsequent to viral DNA replication. In addition, spironolactone inhibits expression of other SM-dependent genes necessary for infectious virion formation. We further demonstrate that molecules structurally related to spironolactone with similar antimineralocorticoid blocking activity do not inhibit EBV production. These findings pave the way for development of antiherpesvirus drugs with new mechanisms of action directed against SM and homologous essential proteins in other herpesviruses.