Статья на тему кандидоза
Добавлено: Вт апр 02, 2019 3:17 pm
ИММУНИТЕТ ПРИ КАНДИДОЗЕ
А. Ю. СЕРГЕЕВ
Институт аллергологии и
клинической иммунологии,
Москва
Актуальность проблемы кандидоза обусловле-
на прежде всего тем, что это – наиболее распрост-
раненная грибковая инфекция. На долю кандидо-
за приходится подавляющее большинство случаев
грибковых поражений слизистых оболочек. Как
возбудители глубоких микозов грибы рода
Candida также оставляют далеко позади всех ос-
тальных грибов, взятых вместе. Вызывает канди-
доз около 20 видов Candida. Главным возбудите-
лем кандидоза и наиболее изученным видом явля-
ется Candida albicans.
Кандидоз по праву называется оппортунисти-
ческой инфекцией, поражая только иммунокомп-
рометированный макроорганизм. Среди множе-
ства состояний, предрасполагающих к кандидо-
зу, расстройствам иммунной системы уделяют
наибольшее внимание. В последние годы попу-
лярным среди микологов стало мнение о том,
что расстройства клеточного иммунитета, в том
числе наблюдаемые при ВИЧ-инфекции и
СПИД, предрасполагают почти исключительно
к поверхностным формам кандидоза, а пораже-
ния внутренних органов невозможны без тяжело-
го расстройства фагоцитоза. Анализ клиничес-
ких наблюдений дает право считать это мнение
обоснованным.
Даже при наличии в арсенале врача современ-
ных противогрибковых средств, высокоактивных
в отношении Candida spp., лечение висцеральных
форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефи-
цита и нейтропении редко бывает успешным, а
пациент, как правило, погибает. Вот почему мы,
оставляя в стороне вопросы вариабельной чув-
ствительности разных видов и отдельных штам-
мов одного вида Candida к антимикотикам, долж-
ны обратиться к проблеме иммунного ответа при
кандидозе, чтобы выявить те звенья иммунной за-
щиты организма, на которые можно было бы воз-
действовать для спасения больного.
В настоящей статье мы попытались обобщить
опыт исследований проблемы иммунитета при
кандидной инфекции. Эти знания, накопленные
за последние десятилетия, позволили зарубежным
исследователям разработать эффективные сред-
ства иммунной реконституции при висцеральном
кандидозе.
Неспецифические факторы
Защита макроорганизма от кандидной инфек-
ции основывается на естественных факторах, ко-
торые присутствуют постоянно вне зависимости
от инфекции и возбудителя, и специфических фак-
торах иммунитета, которые направлены на эли-
минацию возбудителя и вырабатываются в ответ
на его появление.
К естественным факторам можно отнести раз-
ницу в физиологических условиях и в целом не-
благоприятную для грибов среду организма (рН
и температура), конкуренцию с клетками микро-
флоры и тканями макроорганизма, целостность
барьера кожи и слизистых. Кроме того, макроор-
ганизм располагает рядом циркулирующих в кро-
ви и секретируемых на поверхность кожи и слизи-
стых противомикробных и противогрибковых
факторов. К ним относят трансферрин и лакто-
феррин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой
фазы, маннозосвязывающий протеин и другие.
Дефицит некоторых из этих факторов, особенно
нарушение барьера наружных покровов, исчезно-
вение конкурирующей микрофлоры и недостаточ-
ность трансферрина, сами по себе предрасполага-
ют к развитию кандидоза. Однако действительно
эффективная защита организма обеспечивается
только средствами иммунной системы.
Фагоцитоз
Макрофаги и нейтрофилы выполняют основ-
ную работу по избавлению макроорганизма от
Candida spp. Это не означает, однако, что фагоци-
ты играют только пассивную роль в иммунном
ответе и неспособны к его регуляции.
Адгезия клеток гриба к фагоцитам может осу-
ществляться непосредственно только у макрофа-
гов за счет рецепторов на их поверхности, или
опосредованно, как у нейтрофилов и других кле-
ток, с участием опсонинов: антител или факторов
комплемента65. Непосредственное распознавание
осуществляется, в основном, за счет маннозосвя-
зывающего рецептора, расположенного на макро-
фагах61, 39. Активация и передача сигнала с манно-
зосвязывающего рецептора идет при участии
ионов Ca++40. Опосредованное опсонинами связы-
вание обеспечивается рецепторами к Fc – фраг-
ментам антител и рецепторам комплемента CR 1
(многие виды Candida) и СR3 (у C. albicans, см.
ниже). Экспрессия и тех, и других рецепторов по-
вышается под действием IL-1550 и IL-463 и снижа-
ется при выбросе активных веществ фагоцитами.
Снижение экспрессии маннозосвязывающего ре-
цептора и за счет этого – фагоцитоза под дей-
ствием IFNγ41 может обеспечивать защитный эф-
фект, предотвращая поглощение гриба и разру-
шение тех клеток, которые неспособны к завер-
шенному фагоцитозу (например, клетки эндоте-
лия)51. Циркулирующий маннозосвязывающий
белок затрудняет адгезию грибов к фагоцитам31.
Захват клеток Candida spp. фагоцитами иногда
сталкивается с трудностями, отчасти обусловлен-
ными размерами грибковой клетки – крупной
псевдогифы или истинной гифы C. albicans. В не-
которых случаях фагосома не образуется, а псев-
доподии фагоцитов перекрещиваются друг с дру-
гом. Изредка в захвате грибковой клетки уча-
ствуют даже псевдоподии разных фагоцитов54.
Постепенное поглощение клетки гриба происхо-
дит при участии компонентов цитоскелета, в час-
тности, микротрубочек и микрофиламентов из G-
актина18.
Средства уничтожения фагоцитированных
Candida spp. представлены системами кислород-
ных радикалов, оксида азота и неокислительны-
ми механизмами.
Важная роль окислительного звена защиты
доказывается усилением фунгицидной активнос-
ти макрофагов под действием рекомбинантной
миелопероксидазы42. Дефицит миелопероксидазы
приводит к незавершенности фагоцитоза и счита-
ется одним из наиболее важных среди факторов,
предрасполагающих ко всем формам кандидоза48,
38. Деятельность ферментов, обеспечивающих син-
тез реактивных производных кислорода, стимули-
руется ГМ-КСФ62, 53, IL-1546 и IFNγ3.
Система оксида азота макрофагов в настоящее
время рассматривается как один из основных
фунгицидных механизмов. Клетки профессио-
нальных макрофагов располагают высокоактив-
ной “индуцибельной” синтазой оксида азота ·NO
(iNOS). Индукция этого фермента происходит
под влиянием IFNγ и TNFα, угнетение – под вли-
янием IL-4, IL-10, TGFb64. Деятельность оксида
азота заключается в подавлении многих фермент-
ных систем гриба и макроорганизма, нарушает
гликолиз и дыхательные цепи, взаимодействует с
протеинкиназами, расстраивает метаболизм фос-
фатов и транспортные системы. В итоге это ведет
к цитостатическим и гибельным для клеток эф-
фектам.
Системы производных кислорода и азота ра-
ботают во взаимодействии, причем их компонен-
ты могут взаимно подавлять и потенцировать эф-
фекты друг друга68. Обе системы для наибольшей
активности требуют наличия железа Fe++ 19.
Candida spp. также нуждаются в железе для роста
и, таким образом, помимо прямого фунгицидного
действия окислительные системы оказывают фун-
гистатическое действие, опосредованное через де-
фицит железа. Кроме того, доступ железа в клет-
ки снижается под действием IFNγ за счет сниже-
ния экспрессии рецептора к трансферрину.
К неокислительным фунгицидным механиз-
мам относят различные протеолитические белки
фагоцитов, дефензины, лизоцим58 и низкую рН в
фагосомах. Эти факторы препятствуют жизнеде-
ятельности поглощенных Candida spp., нейтрали-
зуют их вирулентность, дестабилизируют мемб-
раны. Важным фактором защиты является лак-
тоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или
экскретируемый в кровь и другие биологические
жидкости47. Лактоферрин связывает железо, от-
нимая его у грибов. Отмечается существенное
усиление функции фагоцитов при добавлении
лактоферрина49.
На разных фагоцитах при контакте с клетка-
ми Candida spp. значительно повышается экспрес-
сия межклеточных рецепторов адгезии: Е-селекти-
на, ICAM-1, VСAM-1, что способствует мигра-
ции и взаимодействию клеток иммунной системы
в месте инвазии17.
Только макрофаги обладают рецептором, осу-
ществляющем прямую адгезию Candida spp. и ин-
дуцибельной синтазой оксида азота. Тканевые
макрофаги являются более профессиональными
фагоцитами, чем моноциты, клетки микроглии и
эндотелия. Среди тканевых макрофагов наиболее
активными считаются альвеолярные макрофаги,
чем объясняют редкое поражение легких при глу-
боком кандидозе у взрослых7.
Активация иммунного ответа макрофагами
осуществляется за счет ряда цитокинов: IL-1, IL-
6, ГМ-КСФ и TNFα, являющихся ростовыми фак-
торами и активаторами для многих популяций
клеток, в т. ч. самих макрофагов, и стимулирую-
щих индукцию разных цитокинов и белков ост-
рой фазы. Особенно важными считаются два ци-
токина, IL-10 и IL-12. Доказана способность мак-
рофагального IL-12 к активации Th1 звена кле-
точного иммунитета и NK-клеток70, что за счет
действия IFNγ усиливает фунгицидную актив-
ность фагоцитов. Влияние IL-10, для которого
можно было бы ожидать обратные эффекты, пока
не доказано. Несмотря на высокую активность,
максимальную специализацию и незаурядные ре-
гуляторные способности макрофагов, эти клетки
из всех фагоцитов являются наиболее зависимы-
ми от Т-клеточной регуляции и в большей степе-
ни чувствительны к ее расстройствам, например,
при СПИД.
А. Ю. СЕРГЕЕВ
Институт аллергологии и
клинической иммунологии,
Москва
Актуальность проблемы кандидоза обусловле-
на прежде всего тем, что это – наиболее распрост-
раненная грибковая инфекция. На долю кандидо-
за приходится подавляющее большинство случаев
грибковых поражений слизистых оболочек. Как
возбудители глубоких микозов грибы рода
Candida также оставляют далеко позади всех ос-
тальных грибов, взятых вместе. Вызывает канди-
доз около 20 видов Candida. Главным возбудите-
лем кандидоза и наиболее изученным видом явля-
ется Candida albicans.
Кандидоз по праву называется оппортунисти-
ческой инфекцией, поражая только иммунокомп-
рометированный макроорганизм. Среди множе-
ства состояний, предрасполагающих к кандидо-
зу, расстройствам иммунной системы уделяют
наибольшее внимание. В последние годы попу-
лярным среди микологов стало мнение о том,
что расстройства клеточного иммунитета, в том
числе наблюдаемые при ВИЧ-инфекции и
СПИД, предрасполагают почти исключительно
к поверхностным формам кандидоза, а пораже-
ния внутренних органов невозможны без тяжело-
го расстройства фагоцитоза. Анализ клиничес-
ких наблюдений дает право считать это мнение
обоснованным.
Даже при наличии в арсенале врача современ-
ных противогрибковых средств, высокоактивных
в отношении Candida spp., лечение висцеральных
форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефи-
цита и нейтропении редко бывает успешным, а
пациент, как правило, погибает. Вот почему мы,
оставляя в стороне вопросы вариабельной чув-
ствительности разных видов и отдельных штам-
мов одного вида Candida к антимикотикам, долж-
ны обратиться к проблеме иммунного ответа при
кандидозе, чтобы выявить те звенья иммунной за-
щиты организма, на которые можно было бы воз-
действовать для спасения больного.
В настоящей статье мы попытались обобщить
опыт исследований проблемы иммунитета при
кандидной инфекции. Эти знания, накопленные
за последние десятилетия, позволили зарубежным
исследователям разработать эффективные сред-
ства иммунной реконституции при висцеральном
кандидозе.
Неспецифические факторы
Защита макроорганизма от кандидной инфек-
ции основывается на естественных факторах, ко-
торые присутствуют постоянно вне зависимости
от инфекции и возбудителя, и специфических фак-
торах иммунитета, которые направлены на эли-
минацию возбудителя и вырабатываются в ответ
на его появление.
К естественным факторам можно отнести раз-
ницу в физиологических условиях и в целом не-
благоприятную для грибов среду организма (рН
и температура), конкуренцию с клетками микро-
флоры и тканями макроорганизма, целостность
барьера кожи и слизистых. Кроме того, макроор-
ганизм располагает рядом циркулирующих в кро-
ви и секретируемых на поверхность кожи и слизи-
стых противомикробных и противогрибковых
факторов. К ним относят трансферрин и лакто-
феррин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой
фазы, маннозосвязывающий протеин и другие.
Дефицит некоторых из этих факторов, особенно
нарушение барьера наружных покровов, исчезно-
вение конкурирующей микрофлоры и недостаточ-
ность трансферрина, сами по себе предрасполага-
ют к развитию кандидоза. Однако действительно
эффективная защита организма обеспечивается
только средствами иммунной системы.
Фагоцитоз
Макрофаги и нейтрофилы выполняют основ-
ную работу по избавлению макроорганизма от
Candida spp. Это не означает, однако, что фагоци-
ты играют только пассивную роль в иммунном
ответе и неспособны к его регуляции.
Адгезия клеток гриба к фагоцитам может осу-
ществляться непосредственно только у макрофа-
гов за счет рецепторов на их поверхности, или
опосредованно, как у нейтрофилов и других кле-
ток, с участием опсонинов: антител или факторов
комплемента65. Непосредственное распознавание
осуществляется, в основном, за счет маннозосвя-
зывающего рецептора, расположенного на макро-
фагах61, 39. Активация и передача сигнала с манно-
зосвязывающего рецептора идет при участии
ионов Ca++40. Опосредованное опсонинами связы-
вание обеспечивается рецепторами к Fc – фраг-
ментам антител и рецепторам комплемента CR 1
(многие виды Candida) и СR3 (у C. albicans, см.
ниже). Экспрессия и тех, и других рецепторов по-
вышается под действием IL-1550 и IL-463 и снижа-
ется при выбросе активных веществ фагоцитами.
Снижение экспрессии маннозосвязывающего ре-
цептора и за счет этого – фагоцитоза под дей-
ствием IFNγ41 может обеспечивать защитный эф-
фект, предотвращая поглощение гриба и разру-
шение тех клеток, которые неспособны к завер-
шенному фагоцитозу (например, клетки эндоте-
лия)51. Циркулирующий маннозосвязывающий
белок затрудняет адгезию грибов к фагоцитам31.
Захват клеток Candida spp. фагоцитами иногда
сталкивается с трудностями, отчасти обусловлен-
ными размерами грибковой клетки – крупной
псевдогифы или истинной гифы C. albicans. В не-
которых случаях фагосома не образуется, а псев-
доподии фагоцитов перекрещиваются друг с дру-
гом. Изредка в захвате грибковой клетки уча-
ствуют даже псевдоподии разных фагоцитов54.
Постепенное поглощение клетки гриба происхо-
дит при участии компонентов цитоскелета, в час-
тности, микротрубочек и микрофиламентов из G-
актина18.
Средства уничтожения фагоцитированных
Candida spp. представлены системами кислород-
ных радикалов, оксида азота и неокислительны-
ми механизмами.
Важная роль окислительного звена защиты
доказывается усилением фунгицидной активнос-
ти макрофагов под действием рекомбинантной
миелопероксидазы42. Дефицит миелопероксидазы
приводит к незавершенности фагоцитоза и счита-
ется одним из наиболее важных среди факторов,
предрасполагающих ко всем формам кандидоза48,
38. Деятельность ферментов, обеспечивающих син-
тез реактивных производных кислорода, стимули-
руется ГМ-КСФ62, 53, IL-1546 и IFNγ3.
Система оксида азота макрофагов в настоящее
время рассматривается как один из основных
фунгицидных механизмов. Клетки профессио-
нальных макрофагов располагают высокоактив-
ной “индуцибельной” синтазой оксида азота ·NO
(iNOS). Индукция этого фермента происходит
под влиянием IFNγ и TNFα, угнетение – под вли-
янием IL-4, IL-10, TGFb64. Деятельность оксида
азота заключается в подавлении многих фермент-
ных систем гриба и макроорганизма, нарушает
гликолиз и дыхательные цепи, взаимодействует с
протеинкиназами, расстраивает метаболизм фос-
фатов и транспортные системы. В итоге это ведет
к цитостатическим и гибельным для клеток эф-
фектам.
Системы производных кислорода и азота ра-
ботают во взаимодействии, причем их компонен-
ты могут взаимно подавлять и потенцировать эф-
фекты друг друга68. Обе системы для наибольшей
активности требуют наличия железа Fe++ 19.
Candida spp. также нуждаются в железе для роста
и, таким образом, помимо прямого фунгицидного
действия окислительные системы оказывают фун-
гистатическое действие, опосредованное через де-
фицит железа. Кроме того, доступ железа в клет-
ки снижается под действием IFNγ за счет сниже-
ния экспрессии рецептора к трансферрину.
К неокислительным фунгицидным механиз-
мам относят различные протеолитические белки
фагоцитов, дефензины, лизоцим58 и низкую рН в
фагосомах. Эти факторы препятствуют жизнеде-
ятельности поглощенных Candida spp., нейтрали-
зуют их вирулентность, дестабилизируют мемб-
раны. Важным фактором защиты является лак-
тоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или
экскретируемый в кровь и другие биологические
жидкости47. Лактоферрин связывает железо, от-
нимая его у грибов. Отмечается существенное
усиление функции фагоцитов при добавлении
лактоферрина49.
На разных фагоцитах при контакте с клетка-
ми Candida spp. значительно повышается экспрес-
сия межклеточных рецепторов адгезии: Е-селекти-
на, ICAM-1, VСAM-1, что способствует мигра-
ции и взаимодействию клеток иммунной системы
в месте инвазии17.
Только макрофаги обладают рецептором, осу-
ществляющем прямую адгезию Candida spp. и ин-
дуцибельной синтазой оксида азота. Тканевые
макрофаги являются более профессиональными
фагоцитами, чем моноциты, клетки микроглии и
эндотелия. Среди тканевых макрофагов наиболее
активными считаются альвеолярные макрофаги,
чем объясняют редкое поражение легких при глу-
боком кандидозе у взрослых7.
Активация иммунного ответа макрофагами
осуществляется за счет ряда цитокинов: IL-1, IL-
6, ГМ-КСФ и TNFα, являющихся ростовыми фак-
торами и активаторами для многих популяций
клеток, в т. ч. самих макрофагов, и стимулирую-
щих индукцию разных цитокинов и белков ост-
рой фазы. Особенно важными считаются два ци-
токина, IL-10 и IL-12. Доказана способность мак-
рофагального IL-12 к активации Th1 звена кле-
точного иммунитета и NK-клеток70, что за счет
действия IFNγ усиливает фунгицидную актив-
ность фагоцитов. Влияние IL-10, для которого
можно было бы ожидать обратные эффекты, пока
не доказано. Несмотря на высокую активность,
максимальную специализацию и незаурядные ре-
гуляторные способности макрофагов, эти клетки
из всех фагоцитов являются наиболее зависимы-
ми от Т-клеточной регуляции и в большей степе-
ни чувствительны к ее расстройствам, например,
при СПИД.